【科普一健行众与】坐标系中的人体微生物 ——微生物组学理论对微生物致病论的挑战

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楼主 2020-11-20 12:05:39
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人体微生物仿佛生存于一个坐标系中,向哪个方向发展取决于微生物的类型、微环境的变化及其宿主的作用。

微生物致病论的伟大贡献

在19世纪中叶,传染病是人类健康的大敌。鼠疫、伤寒、霍乱、肺结核等许多可怕的病魔夺去了无数人的生命。人类要战胜这些凶恶的疾病,首先要弄清楚致病的原因。路易·巴斯德通过大量的实验和论证提出细菌致病学说。“疾病是由细菌引起的,通过防止有害细菌进入人体就可以避免疫病”。这之后,罗伯特·科赫首次证明了一种特定的微生物是特定疾病的病原,阐明了特定细菌会引起特定的疾病的理论。罗伯特·科赫作为第一个发现传染病是由病原细菌感染造成的人堪称世界病原细菌学的奠基人和开拓者。两位科学家的贡献是如此重要,以至于自十九世纪中叶以来,欧洲人口的寿命增长了一倍。对单一生物体(细菌、真菌、病毒和朊病毒)和发病机理的研究使人们在医学上取得了巨大的进步。伴随对微生物学的理解而来的是控制传染病的方法的进步,这促进了公共卫生事业的改进以及抗菌药物的发展。

人体微生物的再认识

在当时,人们对微生物的认识主要集中在微生物作为疾病的病原(即病原体),科赫的假设是将个体微生物作为疾病的致病因子。多年来,医学微生物的研究工作主要集中在微生物对疾病进程的影响方面,这导致人们长期关注微生物破坏宿主体内平衡的这一属性,并努力通过改进消毒技术和研制抗菌药物避免微生物对人体的入侵,这看来是合乎逻辑的。然而,寻找致病微生物的渴望蒙蔽了人们对许多疾病进程变化的理解。这一论点基于这样的事实:很多感染性疾病无法找到特定的病原体,很多所谓的“病原体”源于人体的“正常”微生物群,人们尚未完全了解微生物群落在疾病中的作用。

在2003年人类基因组计划完成以后,许多科学家已经认识到解密人类基因组基因并不能完全掌握人类疾病与健康的关键问题,因为人类对自身体内存在的数量巨大的,与人体共生的微生物群落所知不多。由于传统微生物学研究方法的局限性,对生活在人体体内的95%以上的微生物没有任何研究数据。人体内大多数微生物都提供了至关重要的生态贡献,包括能量的摄取、重要代谢产物的生成、免疫系统的发育、入侵病原体感染的防御等。疾病的发生往往是正常微生物群有益功能的丢失和异常的功能产生以及外源微生物入侵导致有害功能的引入,多种微生物、宿主、微环境共同作用的结果。

不以“好”“坏”论细菌

人体正常微生物群落中的微生物,与人类共同演化几十万年,根本就没有“有益菌”和“有害菌”之分。这种笼统的概念只存在于孩子的童话世界,存在于童话故事中对“好人”和“坏人”的区分。对于人体微生物复杂多变的共存关系而言,片面关注微生物的“有害作用”或“有益作用”都是不准确的。一些微生物能同时充当致病菌和有益菌,很多人都知道幽门螺旋杆菌能引起胃溃疡和胃癌,这种细菌可以防御食道癌及食管返流症却并非广为人知。同一种细菌,对人体有利也有弊,我们很难给幽门螺旋杆菌定性,它既好也坏。同样的争论也出现在细菌性阴道病(BV)复杂的微生物病因学研究上。BV是由阴道微生态失衡(dysbiosis)导致的。在微生物组学技术大规模应用之前,部分专业人员通过涂片等技术手段,对此有了一定的认知,并形成了实验室诊断标准、临床诊断标准。不过仍有按传统观念所认为的单一致病菌引起疾病这样来理解——这种认识亟需调整。

人体正常微生物群落的成员,在特殊情况下导致疾病,此时这些微生物称作条件致病菌。包括集聚部位改变、机体抵抗力降低或菌群失调等状态,可以致病。

坐标系中的微生物

人体微生物仿佛生存于一个坐标系中。如果对人体有害,我们称它们为寄生菌或者病原体;如果对人体无害,我们称之为共生;如果对人体有益,我们称之为“益生菌”。但是这些范畴都不是一成不变的。有些微生物可以从坐标一端滑向另一端,这由微生物及其宿主环境决定。微生物组(microbiome)(包括微生物群落及其栖息的宿主环境)的研究改变了临床医生对微生物在人类健康和疾病中的看法。也许最根本的改变是人们认识到,人体内的大多数微生物都提供了至关重要的生态系统贡献,这对整个宿主—微生物系统是有益的。如何保持人体微生态的平衡并使其发挥有益功能,要比争论某种微生物的有益或有害更有意义。


投稿:苏建荣 吕治 首都医科大学附属北京友谊医院

审稿:鲁炳怀 宁永忠

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